Uomo di 59 anni, affetto da Sclerosi Multipla, giunge in Pronto Soccorso per malessere generale, epigastralgia e algie in ipocondrio destro da alcuni giorni. Storia di sintomatologia analoga recidivante nel tempo, con saltuaria iporessia e calo ponderale.
ECG ed enzimi di necrosi cardiaci negativi per ischemia miocardica in atto. Esami di funzionalità epatica nella norma con indici di colestasi ai limiti superiori. Esegue ecografia addome completo con riscontro di dilatazione distrettuale delle vie biliari a carico di S2 e S3 associata alla presenza di fango biliare nella colecisti; non dilatazione delle vie biliari intraepatiche nei segmenti di destra nè della via biliare principale. L'esame ecografico ha posto il sospetto di Malattia di Caroli con indicazione ad approfondimento diagnostico mediante esame TC.

Il paziente è stato pertanto ricoverato presso il reparto di Gastroenterologia e il giorno seguente è stato sottoposto ad esame TC Addome con mezzo di contrasto, che ha confermato la dilatazione dell'emisistema biliare di sinistra, con associata presenza di plurime formazioni simil-cistiche, in parte confluenti tra loro e indissociabili dalle vie biliari.

CLASSIFICAZIONE E DATI EPIDEMIOLOGICI

La malattia di Caroli si configura come una malattia congenita rara, caratterizzata da dilatazione multifocale e segmentaria dei grandi dotti biliari intraepatici. Sono state descritte due entità patologiche distinte:

- Malattia di Caroli: caratterizzata da ectasia duttulare biliare senza altre anomalie epatiche apparenti (assenza di fibrosi). Si verifica in maniera sporadica ovvero in assenza di storia familiare (con poche eccezioni di trasmissione autosomica dominante);

- Sindrome di Caroli: dilatazione del dotto biliare intraepatico e contemporanea presenza di fibrosi epatica congenita. Questa condizione è a trasmissione ereditaria e spesso è associata alla malattia renale policistica con modalità di trasmissione autosomica recessiva (ARPKD).

La Malattia di Caroli è rara e si stima che colpisca 1 persona su 1.000.000. La sindrome di Caroli è una variante più comune della Malattia di Caroli e ha una prevalenza stimata di 1 su 100.000 individui.

Genetica e patogenesi

La Malattia di Caroli e la Sindrome di Caroli sono correlate alle mutazioni del gene PKHD1, ed esitano nella produzione difettosa di una proteina, la fibrocistina. Essa si localizza nelle ciglia primarie; la funzione ciliare è essenziale per il normale sviluppo del fegato e del sistema biliare attraverso gli effetti sulla proliferazione cellulare e il mantenimento della polarità cellulare. Tale proteina riveste inoltre un ruolo importante nella composizione della bile, modificandola conseguentemente agli stimoli meccanici e osmotici ricevuti.

La patogenesi molecolare della dilatazione duttale intraepatica della Malattia di Caroli non è completamente compresa ma sembra essere correlata ad un arresto o squilibrio nel rimodellamento dei dotti biliari intraepatici più grandi durante lo sviluppo. Si ipotizza che se l'anomalia genetica che porta a tale rimodellamento anormale si verifica durante un periodo precoce dell'embriogenesi del dotto biliare, ne consegue la Malattia di Caroli. Tuttavia, se il rimodellamento anomalo si verifica più tardi nell'embriogenesi, provoca anomalie nelle ramificazioni biliari periferiche (i dotti biliari intralobulari) che portano alla Sindrome di Caroli.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

La Malattia di Caroli può esordire a qualunque età.
Alcuni pazienti possono essere asintomatici; altri sviluppano sintomatologia secondaria a calcolosi intra- o extraepatica (in quanto la dilatazione dei dotti predispone alla stasi della bile facilitando la formazione di calcoli all'interno dei dotti stessi e ostruzione).
I pazienti possono infatti presentare febbre con brivido, ittero e dolori addominali dovuti a colangite acuta. I pazienti con colangite ricorrente possono andare incontro a cirrosi biliare secondaria o complicanze infettive tra cui ascesso epatico, batteriemia e sepsi o a pancreatite acuta. Altri pazienti possono presentare solo dolore addominale intermittente o prurito dovuto a colestasi.
I pazienti con sindrome di Caroli possono sviluppare un quadro di epatopatia cronica scleronodulare con ipertensione portale non cirrotica e le sue sequele, tra cui epato-splenomegalia, ascite ed emorragia da varici esofagee. Infine, i pazienti con Malattia di Caroli sono esposti ad aumentato rischio di sviluppare colangiocarcinoma, con un'incidenza fino al 7%. L'aumento del rischio può essere secondario alla stasi biliare e alla presenza di elevate concentrazioni di sali biliari secondari non coniugati.

APPROCCIO DIAGNOSTICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Ruolo dell'ecografia e reperti ecografici caratteristici.
L’esame ecotomografico è la metodica di prima scelta nell’inquadramento delle patologie della colecisti e delle vie biliari nonché nella diagnosi differenziale tra ittero ostruttivo e non ostruttivo, potendo confermare la presenza di una dilatazione delle vie biliari (accuratezza fino al 85-90%), dimostrare il livello dell’ostruzione (accuratezza >90%) e chiarirne la causa.
La diagnosi di malattia di Caroli viene fatta di solito incidentalmente mediante ecografia: essa dimostra la dilatazione moniliforme, irregolare e cistica dell'albero biliare intraepatico con dotto biliare comune normale. Sono coinvolti prevalentemente i dotti biliari segmentari e le porzioni dilatate sono in continuità con la via biliare principale mediante la formazione di un sistema di cavità comunicanti. La malattia può essere limitata a un lobo del fegato, più comunemente il lobo sinistro.
Tale quadro è sovrapponibile perfettamente con quello riscontrato nell'esame ecografico del paziente nel caso clinico presentato.
L'ecografia rappresenta dunque il primo step diagnostico e ha il delicato compito di integrare i reperti clinici e bioumorali con i caratteristici reperti ecostrutturali epatici.
Per una definizione eziologica più accurata sono necessarie ulteriori indagini come la Tomografia Computerizzata o la Colangio-RM.

La biopsia epatica non è solitamente necessaria e non viene praticata routinariamente. Diagnosi differenziale:
- Ascesso epatico: in comune vi può essere la clinica con segni e sintomi di infezione acuta e reperti laboratoristici compatibili.
- Colangite Sclerosante Primitiva: nella Malattia di Caroli il dotto biliare comune è generalmente normale, a differenza di quanto accade nella CSP.
- Fegato policistico (malattia epatica policistica isolata): in questo caso, può essere difficile la differenziazione in quanto non è sempre dimostrabile con certezza, mediante l'ecografia, la comunicazione delle cisti con le vie biliari.

OPZIONI TERAPEUTICHE

La gestione dei pazienti con colangite acuta prevede cure di supporto, antibiotici e drenaggio biliare. A causa della stasi biliare e della presenza di litiasi intraepatica, l'infezione può essere particolarmente difficile da eradicare e può essere associata a un progressivo deterioramento della funzionalità epatica.
Spesso vengono utilizzate tecniche endoscopiche, percutanee e combinate finalizzate alla eliminazione dei calcoli intraepatici ed al drenaggio biliare, come la sfinterotomia endoscopica.
Viene ampiamente utilizzata anche la terapia di dissoluzione con sali biliari sintetici come l'acido ursodesossicolico; esso funziona probabilmente aumentando il flusso biliare e diminuendo la stasi biliare piuttosto che dissolvendo i calcoli.
Infine, tutti i pazienti devono essere monitorati per la carenza di vitamine liposolubili (a causa di colestasi cronica) e richiedono una valutazione della densitometria minerale ossea mediante Densitometria Assiale a raggi X (DEXA) in quanto la ridotta massa ossea (osteopenia) può essere una causa di morbilità nei soggetti con malattia epatica colestatica.

In pazienti selezionati, si possono considerare alcune opzioni chirurgiche come:

- Epatectomia parziale: può essere curativa in pazienti con malattia confinata a un singolo lobo del fegato.
- Trapianto di fegato: hanno indicazione i pazienti con attacchi ricorrenti di infezione biliare non responsiva alla terapia medica, quelli con grave scompenso epatico e complicanze legate all'ipertensione portale e coloro che vanno incontro a sviluppo di tumore.

Infine, nei pazienti con Sindrome di Caroli, la gestione dovrebbe includere anche la prevenzione e il trattamento delle conseguenze dell'ipertensione portale mediante:

- screening per varici esofagee con esame endoscopico del tratto digestivo superiore. La prevenzione primaria e secondaria del sanguinamento da varici comprende l'uso di beta-bloccanti non selettivi e la legatura endoscopica delle varici.
- Screening per la trombosi della vena porta con ecografia Doppler ogni sei mesi.

PROGNOSI

La prognosi è variabile a seconda della gravità della malattia. Le infezioni ricorrenti e altre complicanze legate ai calcoli intraepatici sono associate a una significativa morbilità e impattano negativamente sulla qualità della vita dei pazienti.

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